Naukowcy z Uniwersytetu Jagiellońskiego, na łamach „Nature Communications”, opisali kluczowe odkrycie na temat niezwykle istotnej modyfikacji powstających w komórkach białek. Chodzi o tzw. hypuzynację, która ma znaczenie m.in. w powstawaniu nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych czy cukrzycy.
Po tym, jak komórka – na podstawie informacji genetycznej – wyprodukuje jakieś białko, na różne sposoby jeszcze je przerabia. Są to tzw. modyfikacje potranslacyjne.
Jak wyjaśniają specjaliści z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, odkryta w latach 80. hypuzynacja jest najbardziej unikalną modyfikacją tego typu, którą jak dotąd opisano tylko dla jednego białka – eIF5A.
Tak zmienione białko jest jednak kluczowe dla wielu procesów w komórkach, w tym dla ich wzrostu i podziałów. Z tego powodu zaburzenia hypuzynacji mogą mieć związek z powstawaniem niektórych nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych czy cukrzycy.
Modyfikacja polega na tym, że tylko jeden aminokwas w tym białku jest zmieniany z lizyny właśnie w hypuzynę.
Wiadomo, że hypuzynację przeprowadzają dwa enzymy – syntaza deoksyhypuzyny (DHS) i hydroksylaza deoksyhypuzyny (DOHH), ale jej mechanizm pozostawał dotąd zagadką.
– Hypuzynacja to mało znany, ale bardzo ważny proces dla każdej żywej komórki. Podczas studiów nigdy o niej nie słyszałam i dopiero mój promotor dr Przemysław Grudnik wprowadził ten termin do mojego słownika. Bardzo się cieszę, że nasze badania umożliwiły zaproponowanie molekularnego mechanizmu hypuzynacji. Rozwiązanie struktury kompleksu eIF5A-DHS w wysokiej rozdzielczości, umożliwiło nam zrozumienie, jak DHS rozpoznaje i modyfikuje eIF5A – mówi cytowana na stronie internetowej UJ Elżbieta Wątor, doktorantka w Małopolskim Centrum Biotechnologii UJ i główna autorka publikacji.
Odkrycie stało się możliwe dzięki użyciu całego wachlarza najnowszych metod badawczych.
– Zastosowanie krystalografii rentgenowskiej pozwoliło nam na wizualizację i analizę drobnych rearanżacji strukturalnych zachodzących podczas reakcji katalizowanej przez DHS. Jednak wykorzystując tę technikę, nie byliśmy w stanie uchwycić interakcji pomiędzy eIF5A a DHS. Na szczęście uzupełnienie pełnego obrazu reakcji było możliwe z wykorzystaniem innej techniki – kriomikroskopii elektronowej. Przy pomocy cryo-EM rozwiązaliśmy wysokorozdzielczą strukturę białka DHS ze związanym substratem – białkiem eIF5A. Nasz projekt jest doskonałym przykładem potencjału biologii strukturalnej w wyjaśnianiu istotnych pytań biologicznych – opowiada cytowany przez UJ współautor pracy, dr Piotr Wilk.
Badacz wraz ze współpracownikami skorzystali m.in. z kriomikroskopu elektronowego Titan Krios G3i działającego w Narodowym Centrum Promieniowania Synchrotronowego SOLARIS i synchrotronu BESSY II mieszczącego się w Berlinie.
Ze względu na znaczenie hypuzynacji dla komórek, odkrycie może z czasem przynieść znaczące praktyczne korzyści.
– Zrozumienie interakcji eIF5A-DHS może mieć istotny wpływ na rozwój nowych metod leczenia chorób związanych z nieprawidłową translacją białek, takich jak nowotwory i zaburzenia neurodegeneracyjne. Teraz naszym celem jest wykorzystanie zdobytej wiedzy o mechanizmie reakcji do opracowania nowych związków chemicznych – twierdzi dr Przemysław Grudnik, autor korespondencyjny artykułu.
Badania były finansowane w ramach projektów NCN OPUS 17 oraz NCN PRELUDIUM 18.
Więcej informacji w artykule źródłowym. (PAP)
Nauka w Polsce
